Principal Investigators




    Contact information of lead PI



    Title of project or programme

    Pathogenic role for formin mediated microtubule stabilization pathways in Alzheimers disease

    Source of funding information

    NIH (NIA)

    Total sum awarded (Euro)

    € 1,834,862.39

    Start date of award


    Total duration of award in years


    The project/programme is most relevant to:

    Alzheimer's disease & other dementias


    Acquired Cognitive Impairment... Aging... Alzheimer's Disease... Alzheimer's Disease including Alzheimer's Disease Related Dementias (AD/ADRD)... Brain Disorders... Dementia... Neurodegenerative... Neurosciences

    Research Abstract

    Compelling  evidence  suggests  that  oligomeric  A?  plays  a  crucial  neurotoxic  and  synaptotoxic  role  in  Alzheimer’s  disease  (AD),  and  that  hyperphosphorylation  of  the  microtubule  associated  protein  (MAP)  tau  mediates  or  facilitates  A?  toxicity.  The  nature  of  the  link  between  A?  and  tau  in  causing  AD  has  however  remained  largely  unexplained,  casting  doubt  on  the  amyloid  hypothesis  itself.  In  neurons,  control  of  microtubule  dynamics  and  tubulin  modifications  that  accumulate  on  stable  microtubules  is  necessary  for  multiple  homeostatic  and  regulated  functions,  including  long-­distance  transport  and  synaptic  activity.  Thus,  regulation  of  the  ratio  between  stable  and  dynamic  microtubules  is  crucial  to  avoid  disease.  To  date,  almost  nothing is known about whether induction of hyperstable and modified microtubules is a primary activity of A?  that contributes to tau hyperphosphorylation and synaptotoxicity.   We  have  preliminary  data  that  detyrosinated  tubulin  is  enriched  in  hippocampal  tissue  of  AD  patients  and animal models of AD, and that accumulation of detyrosinated tubulin may induce tau hyperphosphorylation  in  primary  neurons.  In  addition,  we  found  that  acute  incubation  of  primary  neurons  with  oligomeric  A?1-­42  generated  detyrosinated  MTs  by  transient  microtubule  hyperstabilization.  Inhibition  of  the  formin  mDia1,  a  positive  regulator  of  microtubule  stability,  suppressed  this  activity,  affected  tau  hyperphosphorylation  and  rescued synaptotoxicity induced by A? in vitro. The overall objective of this proposal is to test the paradigm-­ shifting  hypothesis  that  oligomeric  A?  acutely  induces  hyperstable  detyrosinated  microtubules  through  the  activation  of  mDia1,  and  that  tubulin  detyrosination  contributes  to  tau  hyperphosphorylation  as  part  of  a  negative  feedback  loop  to  maintain  appropriate  levels  of  dynamic  and  unmodified  microtubules.  In  this  proposal, we will characterize the nature of this microtubule hyperstabilization in neurites and at synaptic sites,  and  investigate  whether  APP  and  integrin  signaling  pathways  are  required  for  this  A?-­driven  microtubule  activity.  In  addition,  we  will  test  the  role  of  mDia1  in  mediating  A?-­synaptotoxicity  in  vivo,  and  examine  the  molecular mechanisms by which mDia1-­synaptotoxicity occurs.   Our proposal relies on a multidisciplinary effort to test a pathogenic role for formin-­mediated regulation  of  microtubule  stability  by  A?  and  the  involvement  of  tubulin  detyrosination  in  the  induction  of  tau  hyperphosphorylation  and  neuronal  injury.  Our  studies  will  test  a  unifying  theory  for  the  pathogenesis  of  AD  and  examine  the  role  for  mDia1  and  possibly  other  formins  as  potential  targets  in  drug  therapies  aimed  at  rescuing A? and phospho-­tau toxicity in AD.  

    Lay Summary

    Alzheimer’s  disease  is  associated  with  altered  handling  of  a  peptide  known  as  A?  and  a  microtubule  binding  protein,  tau.  The  relationship  between  the  disease  protein  conformations  and  the  microtubule  cytoskeleton,  and  how  this  may  cause  Alzheimer’s  disease  is  unknown,  but  of  fundamental  importance  for  developing effective new therapies. We recently discovered that an important missing link in toxic mechanisms  that  lead  to  Alzheimer’s  disease  might  be  mediated  by  acute  A?  induction  of  selective  microtubule  hyperstabilization  through  activation  of  a  class  of  proteins  known  as  formins,  particularly  the  formin  mDia1,  which  acts  as  a  positive  regulator  of  microtubule  stability.  Our  proposal  is  a  multidisciplinary  effort  to  test  a  synaptotoxic  role  for  mDia1-­mediated  regulation  of  microtubule  stability  by  A?  and  the  involvement  of  tubulin  post-­translational  modifications  associated  with  stable  microtubules  in  the  induction  of  tau  hyperphosphorylation and the neuronal injury of Alzheimer’s disease. Our studies will test a unifying theory for  the pathogenesis of Alzheimer’s disease and examine the role for formins as potential targets in drug therapies  aimed at rescuing A? and phospho-­tau toxicity in Alzheimer’s disease. 

    Further information available at:

Types: Investments > €500k
Member States: United States of America
Diseases: Alzheimer's disease & other dementias
Years: 2016
Database Categories: N/A
Database Tags: N/A

Export as PDF